CARCINOMATOSIS PERITONEAL.

  1. ¿Qué es la Carcinomatosis Peritoneal?

La Carcinomatosis Peritoneal se define a toda diseminación tumoral que afecta de forma localizada o masiva, a la serosa del peritoneo visceral y/o parietal abdominal. De forma mayoritaria puede tener dos orígenes, por un lado, el mismo peritoneo (Carcinoma Seroso Peritoneal, Mesotelioma) y por otro, un origen en tumores del tracto digestivo o el aparato ginecológico.

El peritoneo es la membrana serosa que reviste el interior de la cavidad abdominal. Se estructura en dos capas: la capa exterior, llamada peritoneo parietal, está adherida a la pared de la cavidad abdominal, y la capa interna o peritoneo visceral envuelve los intestinos y otros órganos del abdomen.
El espacio entre ambas capas se denomina cavidad peritoneal y contiene una pequeña cantidad de
fluido lubricante (alrededor de 50 ml) que permite a ambas capas deslizarse entre sí

La aparición de tumores de diversos tamaños sobre esta superficie, fenómeno conocido como carcinomatosis, es un hecho muy frecuente en cánceres de origen ginecológico, como el cáncer de ovario principalmente y otras neoplasias de origen digestivo, como cáncer de estómago, páncreas, colon y vías biliares.

Estos tumores que se implantan en la superficie peritoneal, tienden a ser múltiples por lo general y afectan notablemente la motilidad intestinal al comprimir los intestinos, infiltrarlos o comprometer los plexos nerviosos responsables de coordinar la movilidad de estos, además provocan un fenómeno frecuentemente conocido como ascitis, el cual consiste en la acumulación de moderadas a grandes cantidades de líquido en la cavidad abdominal, induciendo la distensión de esta y alterando notablemente la capacidad respiratoria y nutricional del o la paciente.

Si la carcinomatosis no se controla, como sucede frecuentemente, la persona afectada disminuye notablemente su capacidad para alimentarse y absorber nutrientes, pues al ser el peritoneo que cubre los intestinos el blanco de este tipo de diseminación metastásica, se afectan notablemente los movimientos peristálticos intestinales, produciéndose cuadros sub-oclusivos o en casos avanzados oclusiones completas al tránsito intestinal, lo que conlleva a una desnutrición acelerada y grave del paciente, ya que este es incapaz de ingerir alimentos en adecuada cantidad, e incluso estos no son tolerados, instaurándose vómitos refractarios a todo tratamiento y translocación de la microbiota colónica a segmentos intestinales más altos, como ileon y yeyuno principalmente.

La expectativa de vida de un paciente con carcinomatosis es bastante limitada en comparación a cuadros metastásicos a otros lugares distintos al peritoneo a nivel abdominal, pues la extensión de la membrana peritoneal afectada vuelve muy difícil por ejemplo extirpar la enfermedad en su totalidad quirúrgicamente y reservada para pocos expertos en la materia.

La membrana peritoneal también muchas veces aísla los tumores distribuidos en su superficie, convirtiendo la cavidad abdominal en un verdadero santuario de difícil acceso a fármacos utilizados frecuentemente en el tratamiento contra el cáncer cuando estos se administran por vía sistémica (oral o endovenosa)

2. Sobre los Tratamientos de la Carcinomatosis Peritoneal.
La manera de abordar el tratamiento de la carcinomatosis peritoneal por lo general no tiene consenso actualmente y evoluciona constantemente, eso sí se puede afirmar que las terapias sistémicas con fármacos, son la norma en la mayor parte de los casos, a pesar de que se conoce que el efecto de estas es bastante limitado en controlar las metástasis peritoneales, salvo quizás en cáncer de ovario, aunque sobre este tipo de cáncer aún falta mucho por aclarar e investigar.
Desde fines de la década de 1980, se ha ido imponiendo en el mundo la cirugía citorreductiva para la carcinomatosis como tratamiento de primera elección , la que es complementada con quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) , siendo este tratamiento realizado en centros altamente especializados, con personal muy capacitado y con la tecnología adecuada, siendo factible en muchos casos incrementar la tasa global de sobrevida e incluso aumentar las probabilidades de curación de carcinomatosis bastante localizadas.

carcinomatosis intraperitoneal, con ascitis
Figura 3: Extirpar la mayor cantidad de tumores sembrados en la superficie del peritoneo es el objetivo de la cirugía citorreductiva.

El problema principal de la cirugía citorreductora en carcinomatosis acompañada de quimioterapia hipertérmica intraperitoneal (HIPEC), es su complejidad, los escasos recursos médicos adiestrados en la técnica quirúrgica y las tasas elevadas de morbilidad (complicaciones derivadas del procedimiento), pues la extensa y cruenta cirugía acompañada de la exposición de la membrana peritoneal y las superficies intestinales así como de las visceras intra-abdominales a la quimioterapia en altas dosis y elevada
temperatura, tienen su lado negativo por lo traumático y tóxico del procedimiento en sí.

Figura 4: El HIPEC, o Quimioterapia Hipertérmica Intraperitoneal, consiste en administrar elevadas dosis de ciertos fármacos a temperaturas que oscilan entre 42 y 43 °C. Para esto se requiere una tecnología compleja y la morbilidad del procedimiento es alta.
Figura 5: Esquema del procedimiento llamado HIPEC

La evolución de los tratamientos contra el cáncer y sus diversas manifestaciones es muy dinámica, y el tratamiento de la carcinomatosis peritoneal es un campo que también está en continuo desarrollo.
Desde principios de la década pasada, en vista a la cantidad creciente de casos de carcinomatosis evaluados en nuestra institución, es que iniciamos estudios de redescubrimiento y tambien pioneros en el tratamiento de esta manifestación oncológica, esto dio inicio al desarrollo y establecimiento de numerosos protocolos de tratamientos intraperitoneales basados principalmente no en técnicas sofisticadas , poco accesibles y cruentas, sino mas bien en procedimientos simples, sencillos, ambulatorios, con escasas complicaciones y toxicidad, y elevada tasa de control de la carcinomatosis, a estas nuevas técnicas las denominamos TIPs (Terapias Intra Peritoneales )

TIPs

¿Qué son TIPs?
Son las siglas acuñadas en nuestra institución que significan sencillamente: Terapias Intra-Peritoneales.


¿En qué consiste una TIP?
Una Terapia Intra-Peritoneal, como se describe en su propio nombre , consiste en la administración de tratamientos farmacológicos directamente a la cavidad peritoneal con la finalidad de controlar y erradicar la carcinomatosis peritoneal.

¿Cuáles son los fundamentos de las TIPs?
El fundamento de una TIP, es básicamente el hecho de que estos tratamientos se basan en principios físicos y químicos bastante sencillos como la difusión y concentración de fármacos en una región específica , en esta caso en la cavidad abdominal, el peritoneo y los tumores en la superficie de este último.
Para entender mejor los principios de una TIP, es importante mencionar que la mayor parte de los tratamientos farmacológicos para el control de un cáncer, tienen sus respectivas vías de administración, siendo las más utilizadas la vía Parenteral (Endovenosa) y la vía Oral , constituyéndose ambas en lo que denominamos en oncología como Terapias Sistémicas.
El objetivo de administrar fármacos por estas vías, es alcanzar una concentración letal adecuada de estos en el interior de células neoplásicas agrupadas en clústeres tumorales en cualquier región del organismo, partiendo de la suposición de que esto es posible de lograr utilizando la máxima dosis tolerada de un fármaco o combinación de ellos cuando se administran por vía sistémica, y los fármacos supuestamente se distribuyen de manera homogénea en todos los tejidos y órganos del paciente (Volumen de Distribución Aparente), lo cual obviamente no es así, estando supeditado realmente el efecto farmacológico a múltiples variables, como la carga eléctrica, el peso molecular, la lipofilidad o hidrofilidad del fármaco, la perfusión del tejido tumoral dependiente de su irrigación sanguínea, la presencia de barreras fisicoquímicas a la difusión como la presencia de células no tumorales, cemento intercelular alterado, presencia de diversos tipos de colágeno, etc. , esto sin contar con el metabolismo de los medicamentos que son muy variables de un paciente a otro debido a factores genéticos y/o patologías subyacentes (enfermedad hepática o renal ); es decir, el efecto de un fármaco administrado por vía sistémica, depende de muchas variables y frecuentemente no se logra el control adecuado de la enfermedad, no porque el o los medicamentos sean ineficaces, sino mas bien, porque no se logran concentraciones adecuadas de estos en el interior de los tumores ya sea porque las dosis no son suficientes o los fármacos son metabolizados rápidamente o los tumores se encuentran en santuarios que son muy difíciles de alcanzar por vía sistémica.

Un problema limitante aparte de la incertidumbre de lograr concentraciones antineoplásicas adecuadas en el interior de las células tumorales por parte de las terapias sistémicas, es que las dosis utilizadas se encuentran en el limbo entre el efecto tóxico y el antitumoral, por lo que es muy común en estas, tener complicaciones derivadas de efectos nocivos en células sanas de diversos tejidos y órganos, es lo que llamamos comúnmente : Toxicidad inducida por Quimioterapia, y esta es muy dependiente de la dosis de los fármacos administrados; tal es así, que por lo general, el tratamiento de un cáncer con una terapia sistémica, se transforma en un verdadero ejercicio de lograr un fino equlibrio entre el efecto citotóxico tumoral y tóxico para el organismo. Tomando en cuenta lo expuesto anteriormente, es en donde toman su lugar las TIPs

La Carcinomatosis Peritoneal como un santuario.

Es conocido el hecho, ya sea por observaciones empíricas o por evidencia clínica bien asentada, que el tratamiento farmacológico de la carcinomatosis peritoneal por vía sistémica, muchas veces es decepcionante y poco efectivo, por ejemplo, la expectativa de sobrevida en pacientes con cánceres de origen digestivo como cáncer de estómago, colon, páncreas y vías biliares que presentan diseminación peritoneal (carcinomatosis), es aproximadamente un 50% de la expectativa de vida frente a la presentación metastásica fuera del peritoneo (Hígado o Pulmón por ejemplo), esto a pesar de instaurar las mismas terapias sistémicas, lo que nos dice que la enfermedad que afecta el peritoneo, posee características biológicas particulares , pero también que la barrera establecida entre la superficie peritoneal y el espacio intravascular (barrera plasmático-peritoneal) es una estructura compleja, difícil de traspasar por los medicamentos que fluyen por el torrente sanguíneo, no lográndose muchas veces, las concentraciones adecuadas de medicamentos en los focos tumorales que yacen en la superficie peritoneal cuando se administran por vía sistémica, esto en sí es un problema serio, ya que los focos de carcinomatosis están protegidos frecuentemente por esta barrera y encuentran un nicho óptimo para su progresión, constituyéndose la membrana peritoneal y la cavidad , en verdaderos nidos de proliferación, es lo que denominamos en oncología : Santuario Tumoral,

TIPs: La Evolución del Tratamiento de la Carcinomatosis

Como anteriormente se expuso, el problema fundamental para lograr el éxito en el tratamiento de la carcinomatosis peritoneal, es que existe una barrera que no permite lograr concentraciones adecuadas de fármacos en los tumores (la Barrera Plasmático- Peritoneal) cuando se administran por vía sistémica, por lo tanto es la vía de administración endovenosa u oral del o los fármaco(s), la limitante principal para lograr un efecto antitumoral altamente efectivo, y aquí es donde la vía de administración farmacológica intraperitoneal (TIP) cobra relevancia y se impone a las terapias sistémicas convencionales como el método de elección para tratar con medicamentos un cáncer localizado sobre el peritoneo.


Las ventajas de las TIPs frente a las terapias convencionales son múltiples, sólo para
mencionarlas y describirlas :

  1. Las concentraciones de fármacos logradas en la cavidad peritoneal mediante una TIP, sobrepasan en un factor de 10 hasta 1000 de la AUC (Concentración Media Bajo la Curva) alcanzada por una terapia sistémica, esta es la gran ventaja de una TIP, pues con ellas se logra evitar transitar por la barrera plasmático-peritoneal y la neoplasia es expuesta directamente en su superficie al tratamiento, el cual, básicamente por difusión penetra al interior de los múltiples tumores en concentraciones muy elevadas, logrando con este el primer objetivo : Que el o los fármacos, alcancen en cantidades suficientes y letales las células blanco.
  2. La cantidad de fármacos utilizadas en una TIP , es mucho menor a la utilizada sistémicamente, administrándose por lo general entre un 5% hasta un 50% de las dosis convencionales, no afectando por esto su eficacia, pero eso sí, disminuyendo notablemente los efectos adversos y tóxicos inducidos por un tratamiento sistémico.
  3. El control de la carcinomatosis es mucho más rápido que por la vía convencional, siendo que, los síntomas relacionados con esta, disminuyen su intensidad a las pocas horas o días de iniciado el tratamiento (dolor, distensión abdominal, acumulación de líquido ascítico, tolerancia oral limitada, vómitos, estados pre-oclusivos, etc.) en la mayor parte de los casos, si las TIPs se instauran periódicamente, frecuentemente es posible un control a mediano y largo plazo del problema oncológico.
  4. Es posible instaurar un tratamiento de mantenimiento en casos especiales durante meses a años, en casos especiales y con una elevada probabilidad de recurrencia peritoneal, no siendo una limitante la toxicidad farmacológica por la utilización de bajas dosis de fármacos.
  5. Las TIPs son flexibles y altamente adaptables.
  6. Efecto sobre metástasis y micrometástasis hepáticas y ganglionares concomitantemente, básicamente por la absorción portal y linfática intra-abdominal de los fármacos.
  7. Permite terapias adyuvantes bi-direccionales (sistémicas-intraperitoneales), en casos con elevada probabilidad de siembra peritoneal a parte de la visceral (cáncer de ovario post-citorreducción, carcinoma difuso gástrico, cáncer colorrectal ECIII, etc.)

MODALIDADES Y APLICACIONES CLINICAS DE LAS TIPs
TIPs Multifarmacológicos: La Vanguardia del tratamiento de la Carcinomatosis

Uno de los avances más notables en el tratamiento farmacológico de la carcinomatosis peritoneal desarrollados en ONKOS, es el de la conceptualización y aplicación de TIPs con varios fármacos simultáneamente, así como en los tratamientos sistémicos frecuentemente se practica la polifarmacia en diversos esquemas terapéuticos, lo mismo es para las TIPs, así es posible efectos sinérgicos de varios medicamentos, los cuales administrados secuencialmente al interior de la cavidad peritoneal ejercen efectos antineoplásicos muy potentes a dosis contenidas.
Una de las contribuciones más importantes ha sido el desarrollo de protocolos que incluyen no sólo quimioterapia, sino también terapias moleculares e inmunológicas intraperitoneales.

TIPs Moleculares

La utilización de fármacos de última generación dirigidos a blancos específicos (terapias moleculares) solos, combinados entre ellos o junto a quimioterapia por la vía intraperitoneal, es la práctica disruptiva, innovadora y única desarrollada a lo largo de la última década en nuestra institución, la cual lidera el conocimiento e investigación más avanzada sobre la aplicación de fármacos de este tipo a nivel mundial.

TIPs Inmunológicos

Las terapias inmunológicas se han asentado de manera muy amplia en el tratamiento de diversos cánceres, siendo que, la carcinomatosis peritoneal tiene un microambiente inmunológico especial, la utilización de TIPs con fármacos de este tipo son un campo de desarrollo prometedor en casos especiales.

TIPs en Obstrucciones Intestinales

En su evolución, la carcinomatosis en fases avanzadas, es capaz de inducir complicaciones extremadamente graves y muy difíciles de tratar y revertir, siendo la más temida un cuadro conocido como cuadro obstructivo intestinal, el cual se caracteriza principalmente por la imposibilidad de lograr un tránsito adecuado de secreciones intestinales, el paso de alimentos, la eliminación de gases de la fermentación intestinal y la capacidad de defecar, pues la carcinomatosis es capaz de inducir una obstrucción total al pase del contenido digestivo – intestinal.
Las alternativas de tratamiento para esta complicación son muy limitadas, en algunos casos la cirugía puede ayudar a superar el problema, pero estos son pocos, lo cierto es que el pronóstico de un paciente con una obstrucción intestinal secundaria a carcinomatosis es ominoso, siendo muchas veces el preludio a un desenlace fatal en pocas semanas.
Las TIPs desarrolladas en ONKOS, son tratamientos con una elevada eficacia para tratar esta complicación oncológica muy frecuente en estadíos avanzados de una carcinomatosis, logrando frecuentemente lograr permeabilizar los segmentos intestinales afectados con TIPs intensivos.

TIPs Adyuvantes

Muchos cánceres digestivos y ginecológicos poseen un elevado potencial de desarrollar carcinomatosis, por ejemplo las neoplasias epiteliales de ovario, el cáncer gástrico tipo difuso, cáncer de vías biliares y páncreas, así como el cáncer de colon. Al ser la cavidad peritoneal con su barrera plasmático-peritoneal muchas veces un nido de proliferación neoplásica frecuente y un potencial santuario, es conveniente tener en cuenta que las terapias sistémicas administradas post-cirugía del foco primario,
frecuentemente fracasan en su intención de erradicar micrometástasis peritoneales, debido precisamente a la incapacidad de estas de llegar en concentraciones adecuadas a estos puntos por las barreras descritas antes, por lo tanto, utilizar terapias intraperitoneales en pacientes de alto riesgo de desarrollo de carcinomatosis , es un campo en continuo desarrollo y aplicación en nuestros pacientes.

TIPs mas Terapia Sistémica : Terapia Bi-direccional

La implementación de TIPs junto a terapias sistémicas , es un campo en continuo desarrollo en ONKOS, pues con ambos tipos de modalidades de tratamiento se busca incrementar la tasa de control de la enfermedad, ya sea en escenarios Adyuvantes (Post- Cirugía), Neo-Adyuvantes (Pre-Cirugía) y como tratamiento de la enfermedad metastásica visceral y peritoneal.
La mayor cobertura sistémica y locorregional de las terapias Bi-direccionales, hace de esta modalidad terapéutica la herramienta terapéutica más efectiva para el control de enfermedad en una cantidad notable de neoplasias malignas.

SOBRE LA TÉCNICA

La fortaleza más grande de las TIPs, es su simplicidad frente a otras alternativas de manejo de carcinomatosis como HIPEC o PIPAC por ejemplo, pues las TIPs no requieren infraestructura compleja, ni fármacos especiales, las TIPs son sencillas de administrar, pues sólo se necesita lograr una vía de acceso a la cavidad peritoneal con un abocath de existir líquido ascítico o cuando el o la paciente lo requiera implantar un catéter Port (de los usados para terapias parenterales o endovenosas).
Las TIPs son completamente ambulatorias y rápidas, los fármacos que se administran se diluyen en pequeños volúmenes de líquido diluyente.
Las dosis de fármacos son mucho menores a las utilizadas por vía endovenosa o sistémica, por lo tanto la toxicidad es muy baja y los efectos adversos mínimos.
Existen 2 escenarios que manejamos en ONKOS al administrar una TIP

  1. CARCINOMATOSIS CON ASCITIS Estos son los casos más frecuentes, cuando el o la paciente, desarrollan a consecuencia de la carcinomatosis una complicación conocida como ascitis, que es la acumulación de un líquido rico en proteinas dentro la cavidad abdominal, en estos casos lo primero que se hace una evaluación ecográfica del paciente para ver la posibilidad de administración del tratamiento, una vez evaluado el paciente se escoge la zona abdominal para la punción, se procede a realizar la asepsia y antisepsia de la región donde se introducirá el Abocat, con guía ecográfica se procede a realizar la administración de la anestesia local (lidocaína) , luego se procede a punzar con un abocat N* 14x 51mm el cual se deja en cavidad peritoneal y se conecta a un equipo de venoclisis, a través del cual en primer lugar se evacua toda la cantidad de líquido ascítico que sea posible y luego se procede a la administración de los fármacos por la misma vía (quimioterapia, terapia molecular, y/o inmunoterapia) indicada por el medico oncólogo tratante. Luego de administrar la terapia se procede a retirar el Abocat (trocar) y se procede a compresión del sitio de punción por 5 minutos, luego se limpia y se coloca una gasa limpia previa limpieza.Posterior al tratamiento, el paciente queda en reposo y es movilizado en diferentes posiciones para una distribución adecuada y amplia de los medicamentos administrados en la cavidad peritoneal. Por lo general todo el procedimiento hasta que el paciente sale de sala de procedimeintos dura entre una a 4 horas, siendo eso sí completamente ambulatorio.
  2. Existen casos, en los cuales la acumulación de líquido en la cavidad abdominal no se produce o es muy escasa (Carcinomatosis Seca), siendo menester en estos casos para administrar la TIP colocar previamente un catéter port , habiendo desarrollado en ONKOS una técnica muy sencilla y accesible para estos casos, hay que tener en cuenta que el catéter port peritoneal se encuentra en el tejido celular subcutaneo por debajo de la piel y no se visualiza pero se puede palpar. En este caso se evalúa ecográficamente al paciente para verificar que no tenga liquido ascítico o sea muy escaso , si cumple este criterio se da una cita para la colocación de un catéter port peritoneal , este procedimiento se realiza en una sala especial de radiología intervencionista y realizado por un médico radiólogo oncólogo intervencionista y el procedimiento consiste primero en escoger la región de colocación del catéter Port que por lo general es en el flanco derecho. Para el procedimiento se utiliza analgesia la cual es dada por un médico anestesiólogo y no se necesita riesgo quirúrgico en pacientes menores de 60 años.
    • Primero se procede a anestesiar la zona de punción y a introducir el catéter con guía ecográfica y se corrobora que este en cavidad peritoneal administrando contraste y verificando con fluoroscopia dado por equipo Arco en C, luego se procede a colocar el domo del catéter Port en el tejido celular subcutáneo de flanco derecho realizando un pequeño corte superficial en esa región, luego de colocar el domo en el tejido subcutáneo y de unirlo con el catéter se procede al cierre de la herida con 5 puntos pequeños con seda negra.Se cubre la herida y una vez que el paciente despierta se puede retirar a su domicilio.
    • Luego de 3 días ya es factible iniciar la administración de la terapia peritoneal (TIP), en casos muy urgentes se puede aplicar al día siguiente por indicación del médico oncólogo tratante, el uso del catéter peritoneal para la administración de la TIP está a cargo del personal de enfermería especializado y bajo la supervisión del médico radiólogo oncólogo intervencionista y oncólogo, para llegar al catéter es necesario utilizar una aguja especial para punzar el catéter a través de la piel, una vez terminada la administración de la TIP, se procede a retirar la aguja y limpiar la zona y colocarle una pequeña gasa.