Introducción:
La inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento del cáncer, especialmente con la introducción de
los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) como el pembrolizumab, nivolumab y
atezolizumab. Estos tratamientos han demostrado mejoras significativas en la supervivencia de
pacientes con diferentes tipos de cáncer, incluyendo el melanoma, el cáncer de pulmón de células
no pequeñas (NSCLC) y el cáncer renal . Sin embargo, un fenómeno inesperado conocido como
enfermedad hiperprogresiva (HPD) ha planteado nuevos desafíos en la oncología clínica.
La HPD es un fenómeno paradójico en el cual el crecimiento tumoral se acelera notablemente
después del inicio de la inmunoterapia, resultando en un rápido deterioro clínico del paciente
MDPI JAMA Network )). Este fenómeno se distingue de la pseudoprogresión, una respuesta
temporal y benigna que puede ocurrir debido a la infiltración de células inmunitarias antes de que el
tumor finalmente disminuya MDPI JAMA Network )). En este artículo de revisión, exploraremos
en profundidad los primeros reportes de HPD, sus características clínicas y radiológicas, los
criterios de diagnóstico, los mecanismos propuestos y las estrategias para su manejo y detección
temprana.
Los Primeros Reportes
El primer caso documentado de HPD se presentó en 2016 en un paciente con NSCLC tratado con
nivolumab. Este paciente mostró un crecimiento tumoral acelerado tras iniciar la inmunoterapia, lo
que subrayó la necesidad de monitorear de cerca a los pacientes durante el tratamiento
Subsecuentes estudios han confirmado la presencia de HPD en varios tipos de cáncer. Un estudio
clave realizado por Champiat et al. en 2017 reportó que aproximadamente el 9% de los pacientes
tratados con ICIs desarrollaron HPD, con una notable aceleración en la tasa de crecimiento tumoral
en comparación con el periodo previo al tratamiento . Este hallazgo fue seguido por otros estudios
que identificaron HPD en un rango que varía del 5.9% al 43.1%, dependiendo de los criterios
utilizados y del tipo de cáncer estudiado
En un estudio de Ferrara et al. (2018), se observó que los pacientes con NSCLC tratados con
inhibidores de PD 1/PD L1 o con quimioterapia de agente único podían desarrollar HPD. Este
estudio subrayó la necesidad de establecer criterios uniformes para identificar y manejar este
fenómeno clínico.
Características del Fenómeno
La HPD se caracteriza por varios rasgos distintivos:
- Incremento Rápido del Tumor: Un crecimiento acelerado y significativo del tumor,
generalmente visible en estudios de imagen en un corto periodo tras iniciar la inmunoterapia. - Deterioro Clínico Rápido: Los pacientes pueden experimentar un rápido empeoramiento de
los síntomas y del estado general. - Incidencia Variable: La incidencia de HPD varía ampliamente entre diferentes estudios con reportes que oscilan entre el 5.9% y el 43.1%, dependiendo de los criterios utilizados y del tipo de cáncer
Estudios han mostrado que la HPD ocurre con mayor frecuencia en pacientes mayores y en aquellos
con ciertas características genéticas del tumor, como la amplificación d el gen MDM2 o mutaciones
en el gen EGFR. La detección temprana y el monitoreo continuo son cruciales para manejar
eficazmente este fenómeno
Además, se ha observado que la HPD puede ser acompañada por un rápido deterioro en el estado
general del paciente , lo que puede incluir síntomas como dolor, fatiga, y pérdida de peso. Estos
síntomas pueden surgir debido a la rápida expansión tumoral y la invasión de estructuras
anatómicas circundantes
Criterios Clínicos de Diagnóstico
El diagnóstico de HPD se basa en una combinación de criterios clínicos y radiológicos. Champiat et al. propusieron definir la HPD como un incremento mayor a 2 veces en la tasa de crecimiento
tumoral tras el inicio de ICIs. Otros criterios incluyen:
- Falla en el tratamiento en menos de 2 meses.
- Incremento mayor al 50% en la carga tumoral.
- Aumento mayor al doble en la tasa de crecimiento tumoral
Para cuantificar estos cambios, se utilizan diversas métricas, tales como la tasa de crecimiento
tumoral (TGR) y la relación de cinética de crecimiento tumoral (TGKR). La TGR se calcula usando
la siguiente fórmula:
TGR=log(volumen tumoral en T1)−log(volumen tumoral en T0)T1−T0×100 text{TGR} =
frac{ log( text{volumen tumoral en T1}) log( text{volumen tumoral en T0})}{T1 T0} times
100TGR=T1−T0log(volumen tumoral en T1)−log(volumen tumoral en T0) ×100
Donde T0T0T0 es el tiempo inicial y T1T1T1 es el tiempo después del tratamiento. Esta fórmula
ayuda a identificar la HPD al comparar la tasa de crecimiento tumoral antes y despué s del inicio de
la inmunoterapia MDPI
Cómo Reconocer Rápidamente el Fenómeno
Reconocer la HPD rápidamente es esencial para ajustar el tratamiento de manera oportuna. Los
médicos deben estar atentos a signos de progresión rápida del tumor en imágenes de seguimiento y
al deterioro clínico inexplicado. Las evaluaciones de imagen frecuentes y la monitorización clínica
regular son esenciales para la detección temprana. En casos sospechosos, puede ser necesario
realizar biopsias adicionales para confirmar el diagnóstico
Además, la interpretación de las imágenes debe considerar la posibilidad de pseudoprogresión, que puede confundirse con HPD. La pseudoprogresión es una respuesta temporal donde el tumor parece
crecer debido a la infiltración de células inmunitarias antes de reducirse. En contraste, la HPD
representa una verdadera acelera ción del crecimiento tumoral inducida por la inmunoterapia
Mecanismos Propuestos del Fenómeno
Aunque los mecanismos exactos detrás de la HPD no se comprenden completamente, se han
propuesto varias teorías. Algunas hipótesis incluyen:
- Activación de vías oncogénicas: Como MDM2 o EGFR.
- Respuesta inmunitaria desregulada: La activación de ciertas células inmunitarias puede
paradójicamente facilitar el crecimiento tumoral en algunos casos
Estudios recientes sugieren que la HPD podría estar relacionada con alteraciones en el
microambiente tumoral y la interacción entre las células tumorales y las células inmunitarias
estimuladas por la inmunoterapia. Por ejemplo, un estudio de Kato et al. mostró que los pacientes
con amplificación del gen MDM2 o mutaciones en EGFR tenían una mayor probabilidad de
desarrollar HPD tras el tratamiento con ICIs.
Además, se ha observado que la respuesta inflamatoria inducida por ICIs puede contribuir a la HPD.
La inflamación crónica puede crear un ambiente pro-tumorigénico que favorece el crecimiento y la
invasión tumoral.
Conclusiones
La HPD es un fenómeno emergente que representa un desafío significativo en el tratamiento del
cáncer con inmunoterapia. Es crucial que los oncólogos reconozcan y manejen adecuadamente esta
condición para mejorar los resultados en los pacientes. Se necesita n más investigaciones para
comprender mejor los mecanismos subyacentes y desarrollar estrategias de manejo eficaces.
La identificación temprana de HPD y la rápida intervención pueden ser clave para mitigar los
efectos adversos y adaptar las estrategias terapéuticas. Es esencial que los profesionales de la salud
estén bien informados sobre este fenómeno y utilicen herramientas de monitoreo avanzadas para
detectar cambios en la progresión tumoral.
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