La vitamina B12, un cofactor esencial en numerosas reacciones bioquímicas, ha intrigado a la comunidad científica debido a su posible implicación en el desarrollo y progresión del cáncer. Si bien su papel tradicionalmente se ha asociado con la síntesis de ADN, la metilación y el metabolismo de los aminoácidos, recientes investigaciones han revelado una conexión más profunda con la carcinogénesis.
Este artículo revisa exhaustivamente la evidencia actual que sugiere una relación entre la vitamina B12 y el cáncer. Se destacan los estudios epidemiológicos que han demostrado asociaciones entre niveles elevados de vitamina B12 y un mayor riesgo de ciertos tipos de cáncer, así como la paradoja clínica de la hipervitaminosis B12 en pacientes oncológicos.
Se exploran los posibles mecanismos subyacentes a este fenómeno, incluida la interferencia en la regulación epigenética, la promoción del crecimiento tumoral y la resistencia a la apoptosis. Además, se discuten las implicaciones clínicas de la elevación de la vitamina B12 en pacientes con cáncer, incluida su utilidad como biomarcador pronóstico y su potencial como objetivo terapéutico.
Este análisis exhaustivo subraya la necesidad de una comprensión más profunda de la interacción entre la vitamina B12 y el cáncer, así como la importancia de considerar cuidadosamente la suplementación de vitamina B12 en pacientes oncológicos. Se resalta la urgencia de futuras investigaciones para desentrañar el enigma de la vitamina B12 en el contexto del cáncer y explorar nuevas estrategias terapéuticas que puedan surgir de este conocimiento.
INTRODUCCIÓN
La vitamina B12, o cobalamina, se destaca como una molécula de gran relevancia en la fisiología humana, participando en una gama diversa de procesos bioquímicos esenciales. Desde su descubrimiento a mediados del siglo XX, su papel en la síntesis de ADN, la metilación de homocisteína y el metabolismo de los ácidos grasos de cadena impar ha sido bien documentado.
Este micronutriente, de vital importancia para la salud humana, se obtiene principalmente a través de la dieta, siendo las fuentes más ricas productos de origen animal como carnes, pescados, lácteos y huevos. La deficiencia de vitamina B12, aunque no infrecuente, puede tener consecuencias devastadoras, incluida la anemia megaloblástica y trastornos neurológicos progresivos.
Sin embargo, en un giro intrigante, recientes investigaciones han arrojado luz sobre un fenómeno enigmático: la elevación inexplicable de los niveles de vitamina B12 en pacientes diagnosticados con diversos tipos de cáncer. Este hallazgo, inicialmente desconcertante, desafía las concepciones tradicionales sobre la homeostasis de la vitamina B12 y abre nuevas interrogantes sobre su papel en la oncogénesis. En este contexto, esta revisión se propone explorar exhaustivamente la historia, la fisiología y las implicaciones clínicas de este fenómeno, con el objetivo de comprender mejor la interacción entre la vitamina B12 y el cáncer. A través de un análisis detallado de la literatura científica disponible buscamos desentrañar este enigma bioquímico y explorar las posibles aplicaciones terapéuticas derivadas de este conocimiento.
ROL FISIOLOGICO DE LA VITAMINA B12
La fuente de vitamina B12 es exógena y predominantemente de origen animal. Muchos alimentos son una fuente de vitamina B12, como resultado de la simbiosis bacteriana. Actualmente se considera que la dosis diaria recomendada puede ser insuficiente para garantizar la estabilidad genómica y que, para obtener un nivel plasmático de 400 pg/ml, que sería el más adecuado, se necesitaría un consumo diario de 7 µg/día8 . Después de la ingestión de vitamina B12, la disociación de la proteína portadora bajo la influencia de los ácidos gástricos y secreciones pancreáticas, es un prerrequisito esencial para su unión ulterior al factor intrínseco secretado por las células parietales gástricas.
La vitamina B12, como cofactor esencial en la síntesis de ADN, desempeña un papel crítico en la estabilidad y replicación del genoma celular. Su función se centra en la metilación de la homocisteína a metionina, un proceso vital para la síntesis de timidilato, un nucleótido esencial para la replicación del ADN.
En este proceso, la vitamina B12 actúa como cofactor en la enzima metionina sintasa, que cataliza la transferencia de un grupo metilo desde la 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) al grupo homocisteína, formando metionina y tetrahidrofolato (THF) reducido. Este proceso regenera el THF, que es necesario para la síntesis continua de 5,10-metilentetrahidrofolato (5,10-MTHF), un cofactor clave en la síntesis de timidilato.
La metionina producida se convierte en adenosilmetionina (SAM), un importante donante de grupos metilo en numerosas reacciones de metilación, incluida la conversión de desoxiuridilato (dUMP) a timidilato (dTMP). Esta reacción es catalizada por la timidilato sintasa, que utiliza el 5,10-MTHF como donante de metilo y produce dihidrofolato (DHF) en el proceso.
La interacción entre la vitamina B12 y los folatos es crucial para mantener la homeostasis de los nucleótidos y garantizar la replicación precisa del ADN. Los folatos proporcionan grupos metilo para la remetilación de la homocisteína, mientras que la vitamina B12 regenera el cofactor 5-MTHF necesario para la síntesis de timidilato. Esta cooperación entre la vitamina B12 y los folatos asegura la disponibilidad adecuada de nucleótidos para la replicación celular y la transmisión precisa de la información genética durante la división celular.
Además de su fundamental función en la síntesis de ADN, la vitamina B12 desempeña un papel crucial en el metabolismo de los ácidos grasos y los aminoácidos, procesos que son fundamentales para el mantenimiento de la homeostasis celular y el funcionamiento adecuado del organismo.
En particular, la vitamina B12 es esencial para la conversión de homocisteína en metionina, un aminoácido esencial que sirve como precursor en la síntesis de proteínas y en la metilación de diversas moléculas biológicas. La metionina, una vez sintetizada, no solo se incorpora a las proteínas en proceso de formación, sino que también desempeña un papel crítico como donante de grupos metilo en numerosas reacciones de metilación.
La metilación es un proceso biológico esencial en el que grupos metilo son transferidos de un donante, como la metionina, a sustratos específicos, modificando así su estructura y función. Este proceso es fundamental para la regulación de la expresión génica, la estabilidad de las membranas celulares, la síntesis de neurotransmisores y la metabolización de neurotransmisores y hormonas, entre otras funciones vitales.
En el contexto del sistema nervioso, la metionina y la metilación son especialmente importantes. La metilación de neurotransmisores como la dopamina, la serotonina y la noradrenalina es esencial para regular el estado de ánimo, la cognición y el comportamiento. Además, la metilación de lípidos neuronales, como los fosfolípidos de la membrana celular y el mielino, es crucial para mantener la integridad estructural y funcional del sistema nervioso central y periférico.
En resumen, la vitamina B12 juega un papel fundamental en el metabolismo de los aminoácidos, facilitando la conversión de homocisteína en metionina, un precursor clave en la síntesis de proteínas y en la metilación de moléculas biológicas. Este proceso es esencial para una variedad de funciones biológicas, incluida la regulación génica, la síntesis de neurotransmisores y la salud del sistema
La absorción de la vitamina B12 es un proceso altamente regulado y sofisticado que involucra múltiples etapas y componentes. Comienza en el estómago, donde las células parietales de la mucosa gástrica secretan ácido clorhídrico (HCl) y una glicoproteína llamada factor intrínseco (FI). Este último es esencial para la absorción de la vitamina B12 y se une estrechamente a ella en un complejo B12-FI.
Una vez formado el complejo B12-FI, este desciende hacia el intestino delgado, específicamente al íleon terminal, donde tiene lugar la absorción real de la vitamina B12. Aquí, las células epiteliales intestinales expresan receptores específicos para el complejo B12-FI en su membrana apical. El complejo B12-FI se une a estos receptores, lo que permite su internalización en el interior de las células epiteliales.
Una vez dentro de las células epiteliales intestinales, el complejo B12-FI se degrada, liberando la vitamina B12, que luego se une a una proteína transportadora intracelular llamada transcobalamina I (TC I). La vitamina B12 unida a TC I es transportada hacia la membrana basolateral de las células epiteliales intestinales, donde se libera al torrente sanguíneo.
Una vez en la circulación sanguínea, la vitamina B12 se une principalmente a una proteína transportadora llamada transcobalamina II (TC II). La TC II es responsable del transporte de la vitamina B12 a través del torrente sanguíneo hacia los tejidos periféricos, donde la vitamina B12 es utilizada para una variedad de procesos metabólicos esenciales.
Cabe destacar que este proceso de absorción de la vitamina B12 es altamente eficiente y está sujeto a un estricto control homeostático. Cualquier alteración en cualquiera de los componentes de este proceso, como la producción de FI, la expresión de receptores en las células intestinales o la disponibilidad de proteínas transportadoras en la sangre, puede afectar significativamente la absorción de la vitamina B12 y, en última instancia, dar lugar a deficiencias de esta vitamina en el organismo.
HIPERVITAMINEMIA B12 : UN FENÓMENO FRECUENTE, PERO SUBESTIMADO
Los niveles elevados de vitamina B12, también conocida como cobalamina, un fenómeno conocido como hipervitaminosis B12, son a menudo pasados por alto en los análisis clínicos. Actualmente, no hay un consenso claro sobre cómo tratar esta condición. Según la literatura científica, los altos niveles de vitamina B12 están vinculados con una variedad de condiciones, muchas de las cuales son graves, por lo que su detección temprana es crucial para prever la progresión de la enfermedad subyacente.
En la práctica clínica, es común encontrar tanto hipervitaminosis como deficiencia de vitamina B12 al mismo tiempo, especialmente en personas mayores, lo que justifica la necesidad de evaluarla de manera regular. De hecho, algunos estudios sugieren que la hipervitaminosis B12 puede ser más común que la deficiencia de esta vitamina y, a menudo, se descubre de forma incidental. Investigaciones recientes subrayan la importancia de llevar a cabo un análisis exhaustivo de las posibles causas subyacentes para pronosticar con precisión la evolución de la condición.
Según la literatura, algunas de las entidades relacionadas con la hipervitaminosis B12 son:
- Neoplasias sólidas (primarias o metastásicas).
- Enfermedades hematológicas agudas o crónicas.
- Afección hepática.
- Gammapatía monoclonal de significación indeterminada.
- Insuficiencia renal.
- Exceso de consumo de vitamina B12.
- Enfermedades inflamatorias o autoinmunes.
- Trastornos hematológicos transitorios (neutrofilia y eosinofilia secundaria) 1.
Las neoplasias sólidas y las enfermedades hematológicas pueden desempeñar un papel importante en los altos niveles de vitamina B12. En el caso de las neoplasias sólidas, se ha sugerido que los altos niveles de cobalamina pueden ser el resultado de un exceso de síntesis por el tumor o secundarios a un aumento de la cobalofinina como respuesta a la hiperleucocitosis.
En cuanto a las enfermedades hematológicas, se ha observado que los altos niveles de cobalamina pueden estar asociados con trastornos mieloproliferativos como la leucemia mieloide crónica, la poliglobulia primaria, la trombocitosis esencial y la mielofibrosis. Por otro lado, los trastornos linfoproliferativos raramente se asocian con hipervitaminosis B12, excepto en el mieloma múltiple, donde se ha descrito tanto deficiencia como hipervitaminosis de vitamina B12.
Figura 1: Los niveles elevados de vitamina B12 en sangre, se correlacionan con incremento de ciertos cánceres
Algunos estudios han identificado porcentajes específicos de incidencia para ciertos tipos de cáncer en pacientes con niveles altos de vitamina B12: 4.9% para cáncer hepático, 8.9% para cáncer de páncreas, 13.7% para cáncer de pulmón y 9.9% para cáncer rectal. Estos porcentajes, con un valor de p < 0.0019, indican una asociación significativa entre niveles elevados de vitamina B12 y la incidencia de estos tipos específicos de cáncer. Por lo tanto, los pacientes con niveles altos de vitamina B12 podrían enfrentar un mayor riesgo de desarrollar estos tipos de cáncer en comparación con la población general.
MECANISMOS PROPUESTOS DE LA ELEVACION DE VITAMINA B12
La alteración en el metabolismo de la cobalamina (Cbl) probablemente sea un factor subyacente en la elevación de los niveles de Cbl observada en pacientes con cáncer. Se especula que el cáncer provoca cambios en el metabolismo de la Cbl, lo que resulta en niveles elevados de Cbl en plasma. Esta interpretación sugiere que el cáncer de alguna manera induce niveles altos de Cbl, en lugar de que los altos niveles de Cbl causen cáncer o promuevan un cáncer más agresivo.
Esta suposición se basa en resultados actuales y en observaciones previas que sugieren que el riesgo de cáncer se eleva principalmente dentro del primer año después de la medición de Cbl en plasma, y que una proteína de unión a Cbl, la haptocorrina, se encuentra elevada en pacientes con altos niveles de Cbl, incluidos los pacientes con cáncer. Dado que la Cbl circulante está exclusivamente unida a proteínas, y la haptocorrina se metaboliza únicamente en el hígado, las alteraciones en el metabolismo de la Cbl podrían involucrar al hígado.
Se ha observado también una asociación entre niveles altos de Cbl y cáncer agresivo, posiblemente relacionada con una respuesta inflamatoria pronunciada al cáncer. Además, se encontró que algunos tipos de cáncer mostraron una asociación más fuerte que otros entre niveles altos de Cbl y mortalidad.
Estos hallazgos respaldan estudios anteriores que demostraron que niveles elevados de Cbl están asociados con una menor supervivencia en el cáncer. Se sugiere que los altos niveles de Cbl pueden ser un biomarcador potencial para el pronóstico del cáncer. Sin embargo, se necesitan más estudios prospectivos para establecer la aplicabilidad clínica de los niveles de Cbl en plasma como biomarcador pronóstico.
En resumen, los mecanismos de elevación de la vitamina B12 en pacientes con cáncer podrían estar relacionados con alteraciones en el metabolismo de la Cbl inducidas por el cáncer, así como con una respuesta inflamatoria pronunciada y otros factores aún por determinar.